Именно здесь, на территории Винницкой области, в раннем палеолите (100-30 тыс. лет назад) появилось поселение первобытных охотников. В неолите началось заселение другого крупного речного бассейна на территории области – Юго-Бугского.
В XI в. Среднее Побужье входило в состав Киевского, а Приднестровье – Галицкого княжеств, а затем почти все пространства нынешней области контролировались Галицко-Волынским княжеством. После его захвата в 1240 г. Золотой Ордой был создан Подольский улус, плативший дань монголам, которые кочевали в Диком поле. Так продолжалось более столетия, пока в 1362 г. литовский князь Ольгерд не вытеснил ордынцев с Подолья.
Некоторые замки-крепости, возведенные во времена Речи Посполитой для защиты от воинственных кочевников, впоследствии послужили для создания городов края. Спонтанные грабительские набеги ордынцев, а затем воинственной Османской империи и ее вассалов происходили здесь с завидной регулярностью следующие три столетия.
XVII-XVIII века в этих краях промелькнули под знаком едва не перманентного противостояния Речи Посполитой и казачества. Шляхетская Польша настолько ослабла, что была вынуждена уступить Брацлавское воеводство в пользу Богдана Хмельницкого (1648-1654), а затем – Османской империи (1672-1699). В XVIII в. край интенсивно развивается, а экономии значительных землевладельцев достигают своего расцвета в 1760-1790-е годы.
После второго раздела Польши в 1793 г. территория современной области более века была подчинена российской Подольской губернии. Постепенно царская корона выжимает отсюда крупных польских землевладельцев и католическую церковь, поводом для чего стали польские восстания 1830 – 1832 и 1863 годов.
Во время Великой Отечественной войны в окрестностях Винницы фашисты построили особо секретный (на всей оккупированной советской территории) военный объект – ставку Адольфа Гитлера «Вервольф».