Первые поселения в пределах региона появились в Приднестровье в конце позднего палеолита (40-13 тыс. лет назад). В VII-II вв. до н. э. причерноморские степи населяли ираноязычные племена скифов. В VI в. до н. э. греки-переселенцы основали много поселений, самые известные из которых Тира и Никоний, находились на противоположных берегах Днестровского лимана. В I-III вв. Северо-Западное Причерноморье завоевали римляне, на смену которым пришли готы (III в.), а затем – гунны (IV в.).
В VIII в. на междуречье Дуная и Днестра осели алано-болгарские племена, которых во времена Киевской Руси вытеснили и частично ассимилировали славяне. В середине XIII в. край присвоили татаро-монголы, чье хозяйствование постепенно превратило Северное Причерноморье на Дикое поле. От Золотой Орды, распавшейся в XV в., отделилось Крымское ханство, правители которого контролировали территорию между Днестром и Южным Бугом. Заднестровская часть попала под власть Молдавского княжества, с середины XV в. медленно перешедшего под контроль Турции. В 1475 г. и Крымское ханство стало вассалом османов, а Северное Причерноморье с тех пор почти на три столетия превращается в один из плацдармов для турецко-татарских нападений на европейские земли.
После трех войн с турками (1768-1774, 1787-1791 и 1806-1812 гг.) Российская империя полностью выжила османов за пределы современной Одесской области. На причерноморских землях российское правительство основало город-порт Одессу, вскоре превратившийся в главные морские ворота юга империи. На огромные завоеванные пространства бывшего Дикого поля переселяли рабочий люд с северных губерний и создавали льготные условия для мигрантов-иностранцев. В 1918 г. юго-западная часть края (междуречье Днестр-Дунай-Прут) была оккупирована Румынией, в составе которой одесская область и оставалась до 1940 года.