На берегах Днестра в пределах Хмельницкой области выявлено более трех десятков стоянок человека каменного века, старейшая из которых относится к раннему палеолиту (около 300 тыс. лет назад). В течение VIII-IX вв. на юге края жили уличи и тиверцы, а на севере – волыняне и дулебы. В XI в. среднее Приднестровье входило в состав Теребовлянского княжества, с 1141 г. – Галицкого, а с 1199 г. почти вся территория современной области – в Галицко-Волынского.

В 1362 г. Подолье захватило Великое княжество Литовское, а в середине следующего столетия эти земли более чем на триста лет перешли под контроль Польши. За вреям ее господства здесь возникли десятки городов, а наиболее укрепленный из них – Каменец-Подольский – становится центром края.

Катастрофические последствия Подолью нанесли татарские набеги (1575, 1666 гг.), освободительная война (1648-1654) и турецкая оккупация (1672-1699). После второго раздела Речи Посполитой в 1793 г. эти земли вошли в состав Российской империи. После первой мировой и гражданской войн большая часть Волынской губернии отошла к Польше, и Хмельницкую область с трех сторон окружили государственные границы. Накануне Великой Отечественной войны областной центр перенесли подальше от границ государства в Проскуров, к 300-летию Переяславской рады (1954) переименованный вместе с областью в честь Богдана Хмельницкого.