Археологические находки свидетельствуют, что отдельные районы современной Днепропетровской области заселялись в течение чуть ли не всего доисторического времени, начиная со среднего палеолита (100 тыс. лет назад).
В VII-IV вв. до н.э. здесь жили племена скотоводов-скифов. О них рассказывают многочисленные захоронения наиболее знатных кочевников – царские курганы. В самых известных из них (Чертомлык и Толстая Могила, IV в. до н.э.), неподалеку города Никополь, найдены шедевры древнего прикладного искусства. В кургане Чертомлык это серебряная амфора с рельефными изображениями скифов, а в Толстой Могиле – уникальная нагрудное украшение – золотая пектораль.
Во времена Киевской Руси Днепром проходил знаменитый торговый путь «из варяг в греки». Конце XV в. за порогами Днепра (а северный, или первый, – Кодацкий, расположенн на территории современного Днепропетровска) начали оседать казаки. Впоследствии местом их сплочения стала свободолюбивая Запорожская Сечь, основанная в середине XVI века.
Интенсивное и относительно системное освоение края началось со строительства новых городов в конце XVIII в. после окончания второй русско-турецкой войны (1768-1774). Тогда, захватив низовья Днепра, а чуть позже добавив к своим владениям Причерноморье, Приазовье и Крым, Россия практически ликвидировала угрозу опустошительных набегов со стороны Османской империи.
Новое лицо края начало очерчиваться с приходом в Малороссию капитализма. Эксплуатация месторождений Криворожского железорудного бассейна (1881) и открытие железнодорожного сообщения с Донбассом (1884) положили начало формированию здесь одного из крупнейших в нынешней Украине промышленных центров. В 1932 г. на базе пяти округов создана Днепропетровская область, а позже (1938-1939) периферийные частицы её территории вошли в состав новообразованных по соседству Запорожской, Николаевской и Кировоградской областей.